Οι δύο από τις τέσσερις μονομαχίες εκπροσώπων της Super League με αντίστοιχους της Super League 2 στο Κύπελλο, κρίθηκαν υπέρ των ομάδων της χαμηλότερης κατηγορίας.
Η Καλαμάτα απέκλεισε τον Παναιτωλικό στα πέναλτι και η Κηφισιά τον ΟΦΗ. Για την Καλαμάτα είναι μόλις η έβδομη φορά στην ιστορία της, που φτάνει στους “16”, ενώ η Κηφισιά έπαιξε μόλις το όγδοο παιχνίδι στην ιστορία της στο θεσμό του Κυπέλλου Ελλάδας. Αντίθετα ο Λεβαδειακός, αν και βρέθηκε πίσω στο σκορ, πέρασε νικηφόρα από τη Λάρισα, ενώ και η Λαμία ξεπέρασε το εμπόδιο του Αλμωπού Αριδαίας στα Γιαννιτσά.
Αναμενόμενο ήταν να μείνουν εκτός άλλες τρεις ομάδες της Super League, από τα τρία ζευγάρια ανάμεσα σε ομάδες της κατηγορίας. Η ΑΕΚ επέστρεψε στη Νέα Φιλαδέλφεια και για το Κύπελλο, έχοντας να παίξει αγώνα εκεί από τις 23 Απριλίου 2003, όταν είχε χάσει σε ημιτελικό από τον ΠΑΟΚ με 1-0. Ο Μιχάλης Κοσίδης έγινε ο πρώτος Έλληνας παίκτης της που σκόραρε στο νέο γήπεδο και άνοιξε τον δρόμο για την πέμπτη διαδοχική νίκη της στη σεζόν, κάτι που είχε να πετύχει από τον Ιανουάριο του 2021. Ο ΠΑΣ Γιάννινα για δεύτερη σεζόν στη σειρά δεν μπαίνει στους 16 του Κυπέλλου, κάτι που έκανε για επτά διαδοχικές σεζόν. Δύο φορές στη σειρά είχε να λείψει από τους “16” από τη διετία 2008 και 2009. Ό,τι συνέβη στον ΠΑΣ, συνέβη και στον Αστέρα Τρίπολης! Για δεύτερη σεζόν στη σειρά δεν θα είναι στους “16”, ενώ από το 2007, που ανέβηκε στη μεγάλη κατηγορία, μέχρι και πρόπερσι δεν είχε λείψει ποτέ με 15 διαδοχικές παρουσίες! Σε μια παράταση με τέσσερα γκολ, ο Ατρόμητος πήρε την πρόκριση και συνέχισε την παράδοσή του με τον Αστέρα, αφού έχει τέσσερις προκρίσεις σε βάρος του και δεν έχει ήττα στα έξι μεταξύ τους παιχνίδια για το θεσμό.
Ο Βόλος ήταν η πρώτη χρονικά ομάδα που προκρίθηκε σε βάρος του Ιωνικού. Το 4-0 αποτέλεσε ισοφάρισε την ευρύτερη νίκη του Βόλου στην ιστορία του στο Κύπελλο, ενώ ο Ιωνικός υπέστη η βαρύτερη ήττα του στο θεσμό τα 15 τελευταία χρόνια. Ο Γιώργος Κούτσιας που πέτυχε δύο γκολ και ο Δημήτρης Μεταξάς, που πέτυχε ένα, δεν έχουν κλείσει ακόμα τα 19 χρόνια τους.
Οι γηπεδούχοι επικράτησαν στα δύο ζευγάρια ομάδων της Super League 2. Η Καλλιθέα απέκλεισε τη Βέροια με σκόρερ τον Ισπανό Ομάρα Σαντάνα, που πέτυχε το πρώτο του γκολ στην Ελλάδα. Στις Σέρρες η εξέλιξη ήταν πολύ πιο εντυπωσιακή. Ο Πανσερραϊκός προηγήθηκε στο ημίχρονο, η Παναχαϊκή όμως με δύο γκολ σε τέσσερα λεπτά το γύρισε. Το γκολ του Παντεκίδη στην εκπνοή έστειλε τον αγώνα στην παράταση, στην οποία ο Πανσερραϊκός εξαργύρωσε τη λύτρωσή του με άλλα τρία γκολ! Τελικό σκορ 5-2.
Ο Απόλλων Πόντου εκμεταλλεύθηκε τη διαφορά μιας κατηγορίας από τον Πανελευσινιακό και επικράτησε στον Ασπρόπυργο, για να φτάσει στους “16” για πρώτη φορά μετά από 15 χρόνια, το 2007-08 δηλαδή! Ο Χρήστος Αραβίδης βρήκε δίχτυα μετά από ενάμισι χρόνο
Στο ντέρμπι της Κρήτης ο Άγιος Νικόλαος νίκησε τον Αλμυρό και για δεύτερη σεζόν η ομάδα της Γ’ Εθνικής θα είναι ανάμεσα στους μεγάλους του Κυπέλλου. Μάλιστα είναι και ο μοναδικός εκπρόσωπος της Κρήτης στο θεσμό. Δεν θα είναι, όμως, και ο μοναδικός εκπρόσωπος της Γ’ Εθνικής, αφού ο Απόλλων Παραλιμνίου πέτυχε εύκολη πρόκριση στα Διαβατά της Θεσσαλονίκης επί του Ιωνικού. Για την ομάδα που παίζει στο τοπικό της Θεσσαλονίκης ήταν δύσκολο πλέον το έργο της.
Στις παραπάνω που προκρίθηκαν προστίθενται για πρώτη φορά φέτος Ολυμπιακός, Παναθηναϊκός, ΠΑΟΚ και Άρης, συμπληρώνοντας τους «16» της 6ης φάσης.
